Jak dodatkowa kopia genu APP powoduje degenerację komórek mózgowych w ZD

Wrzesień 7, 2010 by
Kategoria: Mózg, układ nerwowy

W ostatnich dniach znów wróciłem do tematu choroby Alzheimera w ZD – nie bez przyczyny.

Na zakończenie tego roku spodziewane są kolejne raporty z badań naukowych potwierdzających wiodącą rolę genu APP i jego produktu amyloidu beta w procesie degeneracji układu nerwowego i blokowania przekazywania sygnałów między komórkami. W ubiegłym tygodniu w punktach starałem się to prosto i jednoznacznie wyjaśnić. Dzisiaj prezentuję świetny artykuł doktora Heyna Sietske, który analizuje i podsumowuje wszystkie ostatnie osiągnięcia w tej materii.

 

Mózg niemalże każdej osoby z ZD starszej niż 40 lat pokazuje neurodegenerację identyczną z chorobą Alzheimera. Wraz z wiekiem, zwiększony poziom neurodegeneracji powoduje, że osoby z ZD cierpią na całkowity zanik funkcji poznawczych. Obecnie, mechanizm powodujący taki stan nie jest wystarczająco poznany. Wiemy jedynie, że dodatkowe chromosomy z rejonu krytycznego ZD są za to odpowiedzialne.

Większość osób z ZD mają kompletną, dodatkową kopię chromosomu 21, zawierającą przynajmniej 300 genów. Jednym z największych wyzwań naukowców ostatnich lat jest wyodrębnienie, tych z tej grupy, które powodują spotykany u osób z ZD, spadek zdolności poznawczych. Ten artykuł jest o tym i w szczególności o pracach Dr.Saleghi i jego kolegów z Uniwersytetu Stanford z Centrum Badań i Leczenia ZD.

Neurony cholinergiczne podstawy przodomózgowia (BFCN-basal forebrain cholinergic neurons) są grupą komórek mózgowych, które są niezwykle istotne dla uwagi, uczenia się i pamięci. One to otrzymują PROTEINĘ nazywaną NGF, czyli czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor ). NGF ogrywa istotną rolę w dobrym funkcjonowaniu BCFN. Kiedy NGF jest wydzielany przez komórki hipokampa to wiąże się ze specyficznymi receptorami (rys.1). Wtedy to NGF i jego receptor zostają zamknięte w pęcherzyku nazywanym endosomem i podróżują od synapsy, przez akson do komórki nerwowej i jądra. W jądrze ten endosom, będący pewnym sygnałem, uruchamia kaskadę zdarzeń wliczając w to zmianę poziomu funkcjonowania pewnych genów. Produkty tych genów są konieczne do utrzymania normalnego funkcjonowania BFCN (neuronów wspierających funkcje poznawcze) wliczając w to ich synapsy punkty komunikacyjne komórek nerwowych w mózgu.

 

 

W sytuacji, gdy transport NGF do jądra jest zablokowany w BFCN, następuje sytuacja gdzie dostarczane są niewystarczające sygnały informacyjne do komórek. W tym momencie BFCN nie są w stanie wpłynąć na właściwą ilość genów , a w konsekwencji na właściwą wielkość produkcji ich produktów w postaci protein koniecznych dla normalnego funkcjonowania komórki (rys.2). BFCN w takiej sytuacji ulega degeneracji i zaprzestaje produkcji acetylocholiny – neuroprzekaźnika bardzo ważnego w komunikacji neuronów hippokampa. W efekcie uczenie i pamiętanie jest zagrożone.

 

 

Fakty wynikające z ZD, choroby Alzheimera wskazują, że obniżanie się ilości BFCN oraz ich utrata może mieć wpływ na spadek funkcji poznawczych. Pokazują także, że NGF odgrywa kluczową rolę w degeneracji BFCN.

BADACZE SUGERUJĄ ŻE ILOŚĆ NGF DOSTARCZANA DO BFCN JEST Z GÓRY OGRANICZONA W ZD I CHOROBIE ALZHEIMERA.

 

Bazując na tych faktach ekipa Dr. Salehi skupiła się na zdefiniowaniu genów, które są odpowiedzialne za zmniejszenie poziomu NGF dostarczanych do BFCN. W ich 2 eksperymentach w ciągu ostatnich 4 latach poszukiwano odpowiedzi w oparciu o model ZD występujący u myszy Ts65Dn i Ts1Cje. Oba miały dodatkowe geny znalezione u człowieka na 21 chromosomie (odpowiednio 140 i 100 dodatkowych genów). Salehi poprowadził testy porównawcze na myszach z ZD i zdrowych analizując transport NGF i BFCN.

W porównaniu okazało się, że redukcja dostarczanych NGF była znacząco zredukowana u myszy Ts65Dn. Co jest ciekawe u myszy Ts65Dn znaleziono podwyższony poziom NGF w hipokampie, a to oznaczało, że skoro w miejscu produkcji NGF było ich wystarczająco dużo, a mimo wszystko nie docierały do BFCN, to problem tkwił w ich transporcie.

W przypadku myszy Ts1Cje (mającej mniejszą ilość genów) ten problem nie wystąpił na takim poziomie redukcji.

W następnym etapie naukowcy analizowali liczbę i rozmiar BFCN u starszych myszy Ts65Dn, Ts1Cje i myszy kontrolnych, aby stwierdzić czy były jakiekolwiek różnice, które mogłyby wpływać na spadek ilości transportowanych NGF. Rzeczywiście znaleźli znacząco mniejszy poziom w zakresie zarówno ilości i wielkości BFCN u myszy Ts65Dn.

  Co za tym mogło prowadzić do tak znaczących różnic w osiąganych wynikach u dwóch modeli myszy?

Przypomnę, że model Ts65Dn myszy ma blisko 40 więcej genów niż Ts1Cje. Jeden lub kilka z tych 40 genów występujących u myszy Ts65Dn a nie występujących u myszy Ts1Cje, musiało być odpowiedzialne za te obserwowane efekty. Z powodu kluczowej roli w chorobie Alzheimera amyloid prekursor protein (APP-gen) wystąpił jako jednoznaczny kandydat. Mysz Ts65Dn ma 3 kopie tego genu, gdzie Ts1Cje ma tylko 2 kopie. Używając podejścia genetycznego doktor Salehi pokazał, że wzrost dawki genu APP i jego nadekspresja w istocie wpływają na przerwanie transportu NGF i w ten sposób degenerują BFCN u myszy Ts65Dn.

Jakie są zatem implikacje tego odkrycia dla osób z ZD?

Doktor Salehi pokazał, że specyficzny gen APP może być związany z degeneracją BFCN. Ponieważ ten gen jest powodem choroby Alzheimera, potwierdził w ten sposób, że neurodegeneracja i spadek zdolności poznawczych są jednoznacznie powiązane z 21 chromosomem, który gen APP zawiera.

Ważność roli genu APP w ZD jest potwierdzana także przez 2 inne raporty.

W pierwszym, kobieta z ZD umarła w wieku 78 lat bez oznak demencji tak typowej dla choroby Alzheimera dotykającej prawie 100% populacji osób z ZD. W wyniku autopsji potwierdził się brak zmian patologicznych typowych dla choroby Alzheimera! Okazało się, że ta osoba miała jednak tylko 2 kopie genu APP zamiast oczekiwanych 3!!!

W drugim raporcie badacze analizowali 5 rodzin, u których wielu członków prezentowało wczesne stadium choroby Alzheimera. Co ciekawe, osoby te miały dodatkowy krótki 21 chromosom z dodatkowym genem APP!!! Miały zatem 3 geny APP!!! Co stało się ostatecznym dowodem na kluczową role APP!!!

Gdy w 2010 roku ogłoszono odkrycia naukowców z Florydy, że patologia choroby Alzheimera to w istocie pewien typ zespołu Downa na poziomie komórkowym, stało się jasne, że cel dla terapii w ZD został już wyznaczony. Osiągnięcie zatem nawet minimalnych efektów odwracających degenerację wynikającą z działania genu APP i jego produktu amyloidu beta nawet poprzez wstrzykiwanie NGF może spowodować olbrzymią poprawę w funkcjonowaniu takiej komórki. W tym kierunku zatem idą poszukiwania, aby zarówno w ZD jak i w chorobie Alzheimera dostarczyć dodatkowe NGF oraz zablokować szkodliwą działalność APP, co przyniesie olbrzymi sukces.

1. Wisniewski, KE, Dalton, AJ, McLachlan, C, Wen, GY, and Wisniewski, HM (1985) Alzheimer’s disease in Down’s syndrome: clinicopathologic studies. Neurology. 35:957-961.
2. Lai, F and Williams, RS (1989) A prospective study of Alzheimer’s disease in Down syndrome. Arch Neurol. 46:849-853.
3. Hattori, M et al. (2000) The DNA sequence of chromosome 21. Nature. 407(6784):283-284.
4. Sofroniew, MV, Howe, CL, and Mobley, WC (2001) Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair. Annu Rev Neurosci. 24:1217-1281.
5. Mann, DM, Yates, PO, Marcyniuk, B, and Ravindra, CR (1985) Pathological evidence for neurotransmitter deficits in Down’s syndrome of middle age. J Ment Defic Res. 29(Pt. 2):125-135.
6. Whitehouse, PJ, Price, DL, Clark, AW, Coyle, JT, and DeLong, MR (1981) Alzheimer disease: evidence for selective loss of cholinergic neurons in the nucleus basalis. Ann Neurol. 10:122-126.
7. Salehi, A, Lucassen, PJ, Pool, CW, Gonatas, NK, Ravid, R, and Swaab, DF (1994) Decreased neuronal activity in the nucleus basalis of Meynert in Alzheimer’s disease as suggested by the size of the Golgi apparatus. Neuroscience. 59:871-880.
8. Cooper, JD, Salehi, A, Delcroix, JD, Howe, CL, Belichenko, PV, Chua-Couzens, J, Kilbridge, JF, Carlson, EJ, Epstein, CJ, and Mobley, WC (2001) Failed retrograde transport of NGF in a mouse model of Down’s syndrome: reversal of cholinergic neurodegenerative phenotypes following NGF infusion. Proc Natl Acad Sci. 98:10439-10444.
9. Salehi, A, Delcroix, JD, and Mobley, WC (2003) Traffic at the intersection of neurotrophic factor signaling and neurodegeneration. Trends Neurosci. 26, 73-80.
10. Prasher, VP, Farrer, MJ, Kessling, AM, Fisher, EMC, West, RJ, Barber, PC, Path, MRC, and Butler, AC (1998) Molecular mapping of Alzheimer-type dementia in Down’s syndrome. Ann Neurol. 43:380-383.
11. Rovelet-Lecrux, A, Hannequin, D, Raux, G, Le Meur, N, Laquerrière, A, Vital, A, Dumanchin, C, Feuillette, S, Brice, A, Vercelletto, M, Dubas, F, Frebourg, T, and Campion,D (2006) APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. Nature Genetics. 38(1):24-26.

Komentarze

Liczba komentarzy: 2 do “Jak dodatkowa kopia genu APP powoduje degenerację komórek mózgowych w ZD”
  1. Albert pisze:

    Ciekawe czy można jakoś w Polsce wykonać takie badania genetyczne które by stwierdziły jaką ilość genu APP ma np. Matuś. Może doktor Śmigiel? Jak będę miał okazję to dopytam.
    Jarek czy wiesz na jakim etapie jest Posiphen?

  2. jarek pisze:

    Co do Posiphenu, to sytuację kontroluje Sylwia, a od niej ostatnio nie miałem informacji.

Wyraź swoją opinię

Powiedz nam co myślisz...