Rola stresu tlenowego w autyzmie

Znów mamy szczęście. Dużo rozmawiamy na temat różnic między autystykami a osobami z ZD. Często niestety rozmawiam o jakżesz skomplikowanym problemie: autyzm+ZD. Tak się złożyło, że jest polski artykuł omawiający nasz problem bardzo przejrzyście. Omawia rolę GABY oraz dlaczego autystom należy podawać gammalon jako prekursor GABY. Pokazuje wreszcie tą różnicę między deficytem GABY w autyzmie i nadmiarem w ZD. Cieszę się, że znalazłem ten artykuł.

*Joanna Kałużna-Czaplińska¹, Wioletta Grys¹, Anna Szymańska², Jacek Rynkowski¹

Rola stresu oksydacyjnego w autyzmie

Role of oxidative stress in autism

¹Instytut Chemii Ogólnej i Ekologicznej, Wydział Chemiczny Politechniki Łódzkiej
Dyrektor Instytutu: prof. dr hab. Jacek Rynkowski
²NZOZ „NAVICULA-CENTRUM” Poradnia dla Dzieci i Młodzieży z Autyzmem Dziecięcym
Dyrektor NAVICULA-CENTRUM: dr n. med Anna Szymańska

Summary
Autism is a neurodevelopmental and multifactorial disorder with the onset prior to 3 years of age. Autism is a behaviourally defined disorder which involves a combination of impairments in communication, reciprocal social interactions, and stereotyped patterns of interest/behavior.
Increasing evidence suggests the role of oxidative stress in the development and clinical manifestation of autism. In normal conditions there is a dynamic equilibrium between the production of reactive oxygen species and the antioxidant capacity of the cell. Reactive oxygen species includes superoxide, hydroxyl, peroxyl, alkoxy, and nitric oxide free radicals. Superoxide is the first reduction product of molecular oxygen, and it is an important source of hydroperoxides and deleterious free radicals.
The oxidative stress in autism may be caused by an imbalance between the generation of reactive oxygen species by endogenous/exogenous pro-oxidants and the defence mechanism against reactive oxygen species by antioxidants. Levels of major antioxidant serum proteins, namely transferrin (iron-binding protein) and ceruloplasmin (copper-binding protein), are decreased in children with autism. There is a positive correlation between reduced levels of these proteins and loss of previously acquired language skills in children with autism. New studies have suggested alterations in the activities of antioxidant enzymes such as superoxide dismutase, glutathione peroxidase, and catalase in autism.

Key words: autism, oxidative stress, environmental stress

Wstęp

Autyzm to całościowe zaburzenia rozwojowe okresu wczesnodziecięcego, które charakteryzują się upośledzeniem interakcji społecznych, brakiem mowy lub zaburzeniami jej rozwoju oraz powtarzalnymi, stereotypowymi wzorcami zachowań i zainteresowaniami dotyczącymi szczególnie obiektów nieożywionych (1).

Etiologia tej choroby nie jest znana. Szacuje się, że jedno dziecko na 250 cierpi na zaburzenia należące do spektrum autystycznego, a ostatnie badania epidemiologiczne przeprowadzone w USA sugerują, że objawy tej choroby dotykają jedno na 150 dzieci. Autyzm może być leczony (farmakologicznie i behawioralnie), ale na dzień dzisiejszy nie jest wyleczalny. Wczesna diagnoza i działanie są niezbędne w celu zapewnienia jak najlepszego, wczesnego rozwoju dziecka. Istnieją liczne dowody potwierdzające udział stresu oksydacyjnego w patogenezie różnych schorzeń (2, 3, 4).

Stres oksydacyjny jest określany jako wzmożone wytwarzanie reaktywnych form tlenu, przekraczające wydolność fizjologicznych układów antyoksydacyjnych. W tych warunkach ujawnia się uszkadzające działanie reaktywnych form tlenu wobec związków organicznych, głównie lipidów i białek, czego konsekwencją są zaburzenia strukturalne i czynnościowe na poziomie molekularnym i komórkowym. Wzrasta liczba dowodów, że stres oksydacyjny odgrywa ważną rolę w rozwoju klinicznych objawów autyzmu (5, 6, 7).

Obciążenie tlenowe organizmu w autyzmie

U dzieci autystycznych stwierdza się zmienione poziomy endogennych przeciwutleniaczy. Stężenia głównych białkowych antyoksydantów: transferyny (białko wiążące żelazo) i ceruloplazminy (białko wiążące miedź) występują na niższym poziomie w osoczu u części chorych. Istnieje związek między obniżoną zawartością tych protein a utratą nabytych zdolności mowy u pacjentów cierpiących na zaburzenia należące do spektrum autystycznego. Chorzy, którzy nie utracili umiejętności mowy mają podobne poziomy transferyny i ceruloplazminy, jak dzieci zdrowe (8). Transferyna redukuje zawartość wolnych jonów żelaza (II), które przyczyniają się do obciążenia tlenowego organizmu, gdyż katalizują przemianę nadtlenku wodoru do wysoce toksycznych rodników hydroksylowych w reakcji Fentona. Ceruloplazmina hamuje proces utleniania błon komórkowych, chroniąc wielonienasycone kwasy tłuszczowe przed atakiem aktywnych rodników tlenowych. Zmienione poziomy tych antyutleniaczy mogą powodować zaburzenia w metabolizmie żelaza i miedzi u autystyków (9). Zmianie ulegają również aktywności enzymatycznych antyutleniaczy: dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), katalazy (CAT) oraz peroksydazy glutationowej (GSH-Px). SOD selektywnie usuwa rodniki ponadtlenkowe, hamuje utlenianie tłuszczów przez katalizowanie przemiany ponadtlenków do nadtlenku wodoru i tlenu. CAT z kolei przemienia nadtlenek wodoru do wody i tlenu cząsteczkowego, ograniczając ilość tworzenia wolnych rodników hydroksylowych. GSH-Px także katalizuje m.in. reakcję przekształcania uszkadzającego komórki nadtlenku wodoru do wody (8). Enzymy te wykazują więc wzajemnie uzupełniającą się aktywność w przeciwutleniającym mechanizmie obronnym organizmu, jako że H₂O₂, będący produktem reakcji katalizowanej przez dysmutazę nadtlenkową, jest również substratem dla katalazy i peroksydazy glutationowej (10). Część uczonych stwierdza niską aktywność peroksydazy glutationowej oraz dysmutazy ponadtlenkowej w osoczu autystyków (8). Inne wyniki badań doświadczalnych wskazywały na znaczący wzrost aktywności SOD w erytrocytach i płytkach krwi oraz spadek aktywności CAT w erytrocytach (10). Dzieci są bardziej podatne na stres oksydacyjny niż dorośli ze względu na ich naturalnie niski poziom glutationu w okresie niemowlęctwa oraz wczesnego dzieciństwa. Glutation spełnia rolę czynnika odtruwającego, działającego w ustroju jako układ oksydo-redukcyjny, chroniący grupy sulfhydrylowe białek (SH) przed utlenieniem. Obniżone stężenia tego antyoksydantu dodatkowo pogłębiają występujący w autyzmie stres oksydacyjny (11, 12, 13).

U pacjentów cierpiących na spektrum zaburzeń autystycznych, endogenne proutleniacze tj.: homocysteina, oksydaza ksantynowa (XO), syntaza NO oraz monoaminooksydaza (MAO), występują na wyższych poziomach. Badania donoszą, iż poziom homocysteiny w osoczu dzieci autystycznych jest wyższy w porównaniu z osobami zdrowymi. Ten pochodzący z wnętrza organizmu aminokwas siarkowy powstaje w wyniku demetylacji metioniny pochodzącej ze spożywanego białka. U autystyków stwierdza się zachwianie równowagi w metabolizmie homocysteiny i metioniny. Badania wskazują na niższe stężenia metioniny w osoczu. W grupie dzieci autystycznych odnotowano silną ujemną korelację między poziomem homocysteiny a aktywnością peroksydazy glutationowej, wskazującą na powiązanie pomiędzy wysoką zawartością homocysteiny a stresem tlenowym, który ma miejsce w autyzmie (9). Oksydaza ksantynowa jest endogennym prooksydantem, umiejscowionym we wszystkich zawierających jądro komórkach ludzkiego ciała. Enzym ten produkuje rodniki ponadtlenkowe podczas przemiany ksantyny do kwasu moczowego (10). Wzrost aktywności XO zaobserwowano w czerwonych komórkach krwi u autystyków. Zwiększona aktywność syntazy tlenku azotu także przyczynia się do pogłębienia stresu oksydacyjnego u dzieci z neurologicznym zaburzeniem rozwojowym. Podniesiony poziom tlenku azotu w erytrocytach chorych sugeruje, iż enzym ten może być nadmiernie aktywowany. NO jest wytwarzany niemal we wszystkich komórkach i bierze udział w regulacji różnych procesów, do których zalicza się neurotransmisja, czy obrona przed szkodliwymi drobnoustrojami. Tlenek azotu (II) jest jednak również szkodliwym wolnym rodnikiem i w przypadku zachwiania równowagi między układami prooksydantów i przeciwutleniaczy, co ma miejsce w autyzmie, może on reagować z anionem ponadtlenkowym i tworzyć cytotoksyczne jony nadtlenoazotanowe (ONOO^-) (9). Monoaminooksydaza, obecna w obrębie cytoplazmy neuronów, powoduje przekształcenie neuroprzekaźników katecholaminowych do wysoce reaktywnych aldehydowych produktów pośrednich. Dla przykładu metabolit dopaminy, DOPAL(3,4-dihydroksyfenyloetanol) jest jednym z aldehydowych półproduktów, tworzonych przez MAO i jest on potencjalnym neurotoksycznym prooksydantem.

Alternatywne metody leczenia pacjentów z neurodegeneracyjnymi zaburzeniami, takimi jak autyzm dziecięcy, polegające na metylacji i detoksyfikacji organizmu, wychodzą z założenia, że środowisko także może być źródłem neurotoksycznych proutleniaczy (14, 15, 16).

Egzogennymi prooksydantami, działającymi letalnie na komórki nerwowe, związanymi ze stresem tlenowym i przypuszczalnie z etiologią autyzmu są: metale ciężkie (rtęć, ołów), chemikalia i toksyny, zanieczyszczenia powietrza, niektóre leki (talidomid, kwas walproinowy, kwas retinowy), patogenne bakterie oraz wirusy (9). Stres emocjonalny jest również czynnikiem zaliczanym jako sprzyjający uszkodzeniom biomolekuł w wyniku ich utleniania (17). Reaktywne formy tlenu są bardzo toksyczne, ponieważ reagują z tłuszczami, białkami i kwasami nukleinowymi, przyczyniając się do śmierci komórki na drodze apoptozy lub nekrozy (8). Olbrzymie ilości utlenionych związków, zwłaszcza aldehydów, są produkowane podczas ataku wolnych rodników na błonę białkowo-lipidową oraz na wolne wielonienasycone kwasy tłuszczowe (10). Stopień utlenienia lipidów jest większy w osoczu dzieci autystycznych w porównaniu ze zdrowymi. Utlenianie tłuszczów jest reakcją łańcuchową między wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi a wolnymi rodnikami tlenowymi, w jej wyniku produkowane są bardzo szkodliwe dla komórki związki: nadtlenki lipidów i polimerowe węglowodory (8). Dowiedziono, iż poziom peroksydacji lipidów w czerwonych komórkach krwi autystyków jest 2-3-krotnie wyższy w porównaniu do grupy kontrolnej (10). Zawartość malonylodialdehydu (MDA), końcowego produktu utleniania wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, będącego markerem peroksydacji lipidów, jest podwyższona w osoczu 87% autystycznych pacjentów (9, 18, 19). Badania dowodzą, że u chorych dzieci zmienia się skład fosfolipidów, budujących błony komórkowe. Wiele błonowych białek jest wbudowanych lub przyłączonych do błonowych fosfotłuszczowców. Struktura czwartorzędowa oraz funkcje protein zależą od składu tego bezpośredniego sąsiedztwa fosfatydów. Wykazano, iż główne fosfolipidy: fosfatydylocholina i sfingomieliny pozostają niezmienione w erytrocytach autystyków, natomiast znacząco maleją poziomy fosfatydyloetanoloaminy oraz wzrastają zawartości fosfatydyloseryny (8, 18). Stres tlenowy, indukujący produkcję nadtlenków lipidów i ich produktów ubocznych, przyczynia się do obniżenia płynności błon komórkowych, które stają się bardziej sztywne (ryc. 1).

Ośrodkowy układ nerwowy jest bardziej wrażliwy na atak reaktywnych form tlenu oraz utlenianie tłuszczów niż inne komory ciała i organy. Mózg jest bardzo podatny na stres oksydacyjny, stanowi on ok. 2% masy ciała, ale zużywa ok. 20% metabolicznego tlenu. W związku ze zmniejszeniem produkcji glutationu przez neurony, organ ten ma ograniczoną zdolność do detoksyfikacji reaktywnych form tlenu. Dlatego też komórki nerwowe są pierwszymi komórkami atakowanymi przez wolne rodniki (9). Dowiedziono, iż zawartość utlenionego markera- pirolu karboksyetylu w mózgu dzieci autystycznych jest wyższa (17).

Następstwem stresu oksydacyjnego w autyzmie jest wzrost pozakomórkowego poziomu glutaminianu oraz spadek stężenia innego neuroprzekaźnika-kwasu gamma-aminobutyrowego (GABA), a w konsekwencji uszkodzenie i śmierć neuronów. U autystyków stwierdza się wyższy poziom glutaminianu w osoczu oraz obniżoną aktywność dekarboksylazy kwasu glutaminowego, która przemienia glutaminian do kwasu gamma-aminobutyrowego (GABA). Innym skutkiem obciążenia tlenowego organizmu jest nieprawidłowa odpowiedź układu odpornościowego autystyków i związane z nią zaburzenia funkcjonowania receptorów serotoninowych. Wzrost poziomu serotoniny o działaniu immunomodulującym odnotowano we krwi autystyków. Jej podniesiony poziom w jelitach przyczynia się do rozregulowania funkcji jelit oraz odpowiedzi zapalnej. Następstwami stresu oksydacyjnego jest również nieprawidłowy metabolizm energii i upośledzenie funkcji mitochondriów. Biochemiczne i anatomiczne badania wskazują na zaburzenia metabolizmu energii w mózgu autystyków. Pomiary wykonane za pomocą spektroskopii paramagnetycznego rezonansu jądrowego sugerują wzrost degradacji błon komórkowych oraz obniżenie syntezy wysokoenergetycznych trójfosforanów adenozynowych (ATP). Wśród innych skutków nadmiernego obciążenia tlenowego wymienia się obniżenie synaptycznej wydajności oraz spadek produkcji hormonów prostaglandynowych-regulatorów procesów fizjologicznych. Zachwianie równowagi między zawartością utleniaczy a antyoksydantmi przyczynia się do wystąpienia stresu tlenowego w autyzmie, a w konsekwencji do klinicznych objawów tej choroby, manifestujących się zaburzeniami behawioralnymi, nieprawidłowościami żołądkowo-jelitowymi oraz innymi dysfunkcjami, takimi jak na przykład zaburzenia snu (18, 19, 20).

Podsumowanie

Stres oksydacyjny odgrywa istotną rolę patologiczną w powstawaniu autyzmu, dlatego stosowanie terapii antyoksydantami w leczeniu tego złożonego neurologicznego zaburzenia wydaje się być celowe. Podawanie środków przeciwutleniających, tj.: witamina C, cynk, olej rybny (bogaty w niezbędne kwasy tłuszczowe), melationina czy witamina B6 w połączeniu z magnezem, przynosi poprawę behawioralną u części dzieci dotkniętych autyzmem (9, 16).

---

Grant „Badania chromatograficzne we wczesnej diagnozie zaburzeń rozwojowych u dzieci” Nr NN 204 31 62 34 MNiSW. Kierownik grantu dr Joanna Kałużna-Czaplińska

Piśmiennictwo

1. London EA: The environment as an etiologic factor in autism: a new direction for research, Environ. Health Perspect. 2000; 108: 401-404. 2. Ozaras R et al.: N-acetylcysteine attenuates alcohol-induced oxidative stress in rats. World J Gasttoenterol 2003; 9: 791-4. 3. Halliwell B: Role of free radicals in neurodegenerative diseases: therapeutic implications for antioxidant treatment. Drugs Aging 2001; 18: 685-716. 4. Pratico D et al.: Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer’s disease. Arch Neurol 2002; 59: 972-6. 5. Yao JK, Reddy RD, van Kammen DP: Oxidative damage and schizophrenia: an overview of the evidence and its therapeutic implications, CNS Drugs 2001; 15: 287-310. 6. Abdalla DSP et al.: Activities of superoxide dismutase and glutathione peroxidase in schizophrenic and manic-depressive patients, Clin. Chem. 1986; 32: 805-807. 7. Bilici M et al.: Antioxidative enzyme activities and lipid peroxidation in major depression: alterations by antidepressant treatments, J. Affect. Disord. 2001; 64: 43-51. 8. Chauhan A et al.: Oxidative stress in autism: Increased lipid peroxidation and reduced serum levels of ceruloplasmin and transferrin-the antioxidant protein. Life Sciences 2004; 75: 2539-49. 9. Chauhan A, Chauhan V: Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006; 13: 171-81. 10. Zoroglu SS et al.: Increased oxidative stress and altered activities of erythrocyte free radical scavenging enzymes in autism. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254: 143-7. 11. Maddipati KR, Marnett LJ: Characterization of the major hydroperoxide-reducing activity of human plasma. Purification and properties of a selenium-dependent glutathione peroxidase, J. Biol. Chem. 1987; 262: 17398-17403. 12. Sogut S et al.: Changes in nitric oxide levels and antioxidant enzyme activities may have a role in the pathophysiological mechanisms involved in autism, Clin. Chim. Acta. 2003; 331: 111-117. 13. Sweeten TL et al.: High nitric oxide production in autistic disorder: a possible role for interferongamma, Biol. Psychiatry 2004; 55: 434-437. 14. NeuroScience. Autism and neurotoxins. www.neuroscienceinc.com. 15. Nakasato A: Swim stress exaggerates the hyperactive mesocortical dopamine system in a rodent model of autism. Brain Res 2008; 1193: 128-35. 16. Finegold SM: Therapy and epidemiology of autism-clostridial spores as key elements. Med. Hypotheses 2008; 70: 508-11. 17. McGinnis WR: Could oxidative stress from psychosocial stress affect neurodevelopment in autism? J Autism Dev Disord 2007; 37: 993-4. 18. McGinnis WR: Oxidative stress in autism, Altern. Ther. Health Med. 2004; 10: 22-36. 19. Granot ER, Kohen: Oxidative stress in childhood – in health and disease states, Clin. Nutr. 2004; 23: 3-11. 20. Horvath K, Perman JA: Autism and gastrointestinal symptoms, Curr. Gastroenterol. Rep. 2002; 4: 251-258.

otrzymano/received: 2008-11-12
zaakceptowano/accepted: 2008-11-28
Adres/address:
*Joanna Kałużna-Czaplińska
Instytut Chemii Ogólnej i Ekologicznej
Wydział Chemiczny Politechniki Łódzkiej
ul. Żeromskiego 116, 90-924 Łódź
tel.: (0-42) 631-31-10
e-mail: jkaluzna@p.lodz.pl

źródło: nowapeditria.pl