PEMT i jego polimorfizm.

Próbowałem znaleźć odpowiedni tytuł dla tego wpisu, który wskazałby na istotność tego genu dla ZD i dla ryzyka urodzenia dziecka z ZD. Niestety nie udało się za co przepraszam, ale z drugiej strony zapraszam do przeczytania na ten temat.

Jeżeli miałbym wskazać najczęściej występujący polimorfizm u dzieci z zespołem Downa w Polsce, na podstawie panelów które ja otrzymuję, to MTHFR nie byłby na pierwszym miejscu na pewno. PEMT, w znacznej części przypadków homozygotyczny, byłby błędem numer 1! Jaką rolę odgrywa gen PEMT w organizmie?

https://en.wikipedia.org/wiki/Phosphatidylethanolamine_N-methyltransferase#/media/File:PEMT_Roles_and_Regulation.jpg

Jego podstawowa funkcja to konwersja fosfatydyloetanoloaminy (PE) do postaci fosfatydylocholiny (PC). Odbywa się to w dużej mierze dzięki obecności dobrej mikrobioty, która jest potrzebna do efektywnego funkcjonowania tego procesu.

http://www.nature.com/nature/journal/v472/n7341/full/nature09922.html

W komórkach jest to szczególnie istotny proces. Substancje, uczestniczące w tym procesie jak PE, składają się na istotę białą mózgu, nerwy, a w rdzeniu kręgowy stanowią blisko 45% wszystkich tłuszczy. W wyniku konwersji PE powstaje fosfatydylocholina (PC) kluczowa dla funkcjonowania membran i prawidłowego podziału komórek. To co nas najbardziej interesuje to jednak wpływ obu postaci choliny na metylację i możliwość zajścia w ciążę. Fosfatydyloetanoloamina (PE) odgrywa kluczowa rolę w w krzepnięciu krwi, która odbywa się błonach komórkowych. W połączeniu z fosfatydyloseryną zwiększa krzepliwość krwi i nie powinna być podawana w ciąży, podczas gdy podawanie samej choliny reguluje i ogranicza krzepnięcie krwi.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Trombina

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16905950

Gen PEMT i jego enzymy konwertują  fosfatydyloetanoloaminę do postaci fosfatydylocholiny dzięki obecności 3 cząsteczek SAM (S-adenozylometioniny), która dostarcza grupy metylowe. W wyniku tego powstaje SAH (S-adenozylohomocysteina) oraz wspominania fosfatydylocholina.

Ścieżka choliny w organizmie jest szczególna istotna. Blisko 60% grup metylowych pochodzi od betainy (forma choliny), które później są wykorzystywane w metylacji.  Jeżeli ta ścieżka źle funkcjonuje, cykl kwasu foliowego w ramach którego kluczowa jest metylowana witamina B9 (kwas foliowy) z istotną rolą genu MTR, może nie być w stanie dostarczyć i zrekompensować odpowiedniej ilości grup metylowych. W proces konwersji betainy należy włączyć ryboflawinę (witaminę B2) oraz cynk, które wzmacniają funkcjonowanie kluczowych genów dla tego procesu: BHMT, MTR.

Mówimy o tym procesie:

http://lpi.oregonstate.edu/mic/other-nutrients/choline

Jak widać na pierwszym zdjęciu PEMT w istocie wpływa na relację SAM do SAH, która jest jednym z lepszych biomarkerów metylacji. NA TĄ CZĘŚĆ METYLACJI MA ISTOTNY WPŁYW EGCG I POLIFENOLE HERBATY, KTÓRE W SPOSÓB ISTOTNY WYHAMOWUJĄ TEN PROCES. TEN ELEMENT MUSI BYĆ UWZGLĘDNIANY W SUPLEMENTACJI DZIECI Z ZESPOŁEM DOWNA, KÓRE STALE PRZYJMUJA TEN SUPLEMENT.

Wróćmy jednak do naszego genu. Obserwując panele dzieci z ZD widzę u nich ścisłe występowanie genów stanów zapalnych IL-1b i IL6, co oznacza że ich rodzice też to mają. Poziom występowania tych polimorfizmów jest niewiele niższy od występowania polimorfizmów genu PEMT w panelach jakie otrzymuje od Was. Zastanawia mnie zatem taki problem:

polimorfizm genu MAT 1, który występuje u zdecydowanie ponad 60% osób

z wpływem powyższych genów IL-1, IL-6 i TNF na ilość metioniny i jej konwersję do S-adenozylometioniny (SAM) głównego donora grup metylowych

polimorfizmu genu PEMT jako głównego kanału wykorzystania SAM do wytworzenia fosfatydylocholiny

Dla dziecka z ZD takie korelacje mogą znaczyć:

1.Niski poziom “zmetylowanej metioniny” tytułem dysfunkcji genu MAT 1A, ale także tytułem niskiego poziomu energii ATP, która jest typowym błędem występującym w ZD. Dodatkowo ilość ta może być silnie zredukowana tytułem występowania polimorfizmów genów stanów zapalnych jak IL-6, IL1, TNF, które na ten proces mają inhibitujący wpływ.

2.W efekcie mamy mało grup metylowych do “rozdania”, co oznacza w sposób istotny zwiększenie się AMYLOIDÓW BETA, gdyż zaczyna brakować cząstek SAM do ich wyczyszczenia.

3.Zatem konieczne staje się dodanie dodatkowych cząstek metioniny, magnezu i substancji neutralizujących oddziaływanie genów stanu zapalnego by zwiększyć SAM i zmniejszyć SAH. W zespole Downa SAM musi być wyższy od SAH. Nie jest to jednak możliwe bez rezygnacji z metioniny w diecie, co w istocie powoduje że dzieci z ZD tak wspierane muszą zostać wegetarianinami, co wydaje się być dla mnie trudne do osiągnięcia.

4.Ten proces można jeszcze poprawić suplementując fosfatydylocholiną przez co cząsteczki SAM mogą być “zaoszczędzone” i być wykorzystywane w innych procesach.

http://www.zespoldowna.info/potencjalne-biomarkery-w-zespole-downa-wedlug-profesor-rima-obeid-cz-2-o-proporcji-sam-i-sah.html

Jeżeli obserwujemy takie błędy na ścieżkach metylacyjnych u dzieci z ZD i wiemy, że możemy im pomóc odpowiednim podejściem, to także wiemy że ICH RODIZCE MAJĄ BŁĘDY NA ŚCIEŻCE METYLACYJNEJ ZWIĄZANEJ Z CHOLINĄ!

Potwierdzeniem tego jest poniższy raport: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27677362

Raport ten mówi o ryzyku wystąpienia zespołu Downa. Każdy z genów wymienionych w raporcie odpowiada za konwersję choliny. Omawiałem tutaj już gen BHMT, powyżej jest o PEMT, a musimy jeszcze pamiętać o genie CHDH, który w sposób istotny modyfikuje funkcjonowanie spermy u mężczyzn.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22558321

Raport analizując określone SNPs dla tych genów jednoznacznie potwierdził, że są one jednoznacznie związane z występowaniem ryzyka urodzenia dziecka z ZD, w szczególności gdy także cykl kwasu foliowego ulega negatywnej zmianie.

WNIOSKI:

1.Polimorfizm PEMT w istotny sposób jest obecny w polskiej populacji osób z ZD.

2.Może to stanowić potwierdzenie, że w przypadku współwystąpienia polimorfizmów genów: PEMT z BHMT, CHDH, MAT 1, IL-1, IL-6 będzie czynnikiem ryzyka urodzenia dziecka z zespołem Downa.

3.Cholina zatem w odpowiednich postaciach jest kluczowa zarówno dla poprawy procesu metylacji, procesu powstawania acetylocholiny (neuroprzekaźnika) i neurogenezy, dla wytwarzania fosfatydylocholiny potrzebnej do odpowiedniej mielinizacji i podziału komórek, jak i regulacji gospodarki tłuszczowej.

http://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(14)00028-9

4.Mamy obecnie dostępne trzy źródła choliny w postaci suplementu:

*Alfa GPC związek choliny będący prekursorem fosfatydylocholiny i nośnikiem choliny w ośrodkowym układzie nerwowym. Związek jest stosowany w lecznictwie jako lek nootropowy, głównie w zaburzeniach pamięci i funkcji poznawczych w otępieniu starczym. Znajduje także zastosowanie w leczeniu zaburzeń pamięci i trudnościach z koncentracją uwagi u ludzi młodych (tylko jako lek pomocniczy). Odpowiednikiem tego suplementu jest lek gliatilin, istotnie droższy. Działa ona na obie ścieżki. https://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-GPC

*cholina bitartrate, która jest odpowiednim produktem dla ścieżki acetylocholiny

*fosfatydylocholinę, która jest odpowiednim produktem dla ścieżki fosfolipidów