Analizujemy metylację cz.6 metylacja czy acetylacja w zespole Downa
październik 29, 2015 by Jarek
Kategoria: Metabolizm
Acetylacja wzmacnia ekspresję genów. Deacetylacja zaś obniża ich ekspresję. Deacetylacja to w istocie stan, gdy grupy acetylowe ulegają wyparciu przez grupy metylowe. Zatem METYLACJA oznacza wyciszenie genów. W autyzmie mamy do czynienia głównie ze zbyt słabą metylacją, czyli zbyt silnym pobudzeniem ekspresji genów. A jak to jest w zespole Downa?
Czytając książkę: Down Syndrome: From Understanding the Neurobiology to Therapy napisaną przez Mara Dierssen i Rafaela de la Torre znalazłem tą tabelę:
Mowa w niej, że w ZD mamy do czynienia z anomaliami w metylacji DNA i mamy anomalie w acetylacji histonów.
Ta skomplikowana sytuacja oczywiście wynika z potrojenia 21 chromosomu i pojawienia się większej dawki ekspresji chociażby takiego genu jak DYRK 1 A. Oprócz znanych nam negatywnych mechanizmów wpływających na fosforylizację amyloidów i białek tau, które są jednoznacznym symptomem choroby Alzheimera, DYRK 1 A wpływa na kompleks SWI/SNIF. Jest on odpowiedzialny za odpowiedni układ chromatyny.
Tutaj wrócę do mojego poprzedniego wpisu: http://www.zespoldowna.info/analizujemy-metylacje-cz-5-metylacja-czy-acetylacja.html i przypomnę jak to z tą chromatyną jest. Gdy jest ona rozciągnięta możemy potwierdzić przewagę acetylacji. Gdy jest skompaktowana mamy do czynienia z przewagą metylacji. Dyrk 1 A powoduje, że mamy raczej rozciągnięte chromatyny.
Zmiana wywołana działaniem potrojonego genu DYRK 1 A, na kompleks SWI/SNIF powoduje wzmocnienie ekspresji genu typu HDMT, czyli obniżających metylację na histonie (JARID1D) , aktywizujący metylację na histonie poprzez HMT (L3MBTL2). Już to powoduje “olbrzymi” bałagan w funkcjonowaniu organizmu. Jeżeli do tego dołączymy wpływ DYRK 1 A na tzw. czynniki transkrypcyjne takie jak SIRT 1 poprzez zmienioną acetylację (czyli zwiększoną ekspresję), to możemy stwierdzić:
BEZ EPIGENETYCZNEJ REGULACJI GENU DYRK 1 A, W ZESPOLE DOWNA TRUDNO MÓWIĆ O WYBORZE WŁAŚCIWEJ STRATEGII KORYGUJĄCEJ EKSPRESJĘ GENETYCZNĄ. ZARÓWNO METYLACJA, JAK I ACETYLACJA ULEGAJĄ ISTOTNEMU WPŁYWOWI GENU DYRK 1 A.
Upraszczając: bez podawania EGCG trudno jest mówić o możliwości regulacji metylacji/acetylacji w zespole Downa.
Innym wątkiem jest dodatkowy wpływ potrojonych genów RUNX 1, BRWD 1, które mają także wpływ na chromatynę, ale w związku z brakiem badań w tym kierunku można stwierdzić, że z pewnością wprowadzają dodatkowe zamieszanie.
Kolejnym aspektem jest obecność miR-99a, let-7c,miR-125b-2, miR-155,miR-802 na 21 chromosomie i są one w nadekspresji.
Patrząc na ten raport http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19897480 dowiadujemy się, że tytułem nadaktywności mir-155 i miR-802 mamy problem z MECP2, który dokłada się niejako do upośledzenia intelektualnego naszych dzieci w ten sposób.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2405764/
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214784514000036
http://www.hindawi.com/journals/isrn/2012/690901/
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/25144594/?i=3&from=down%20syndrome%20acetylation
MECP-2 jest proteiną, która odpowiada za istotne problemy syndromu Retta, ale w ZD jej dysfunkcja oznacza istotną deregulację metylacji! MECP-2 umożliwia metylację DNA, co widać na tym filmie: https://www.youtube.com/watch?v=29doT6Hf2MI
Innym czynnikiem, który wpływa negatywnie na metylację obok MECP-2 jest gen, który także znajduje się na 21 chromosomie DNMT3L.
Wszystkie powyższe kwestie dotyczą jednak głównie myślenia o przypadku pełnej trisomii 21, bez dodatkowych wpływów błędów w postaci polimorfizmów genów metylacyjnych. Gdy one ulegają zmianom, kluczową strategią obok regulacji DYRK 1 A staje się strategia regulacji metylacji poprzez zastosowanie mechanizmów epigenetycznych. Zbyt słaba metylacja, podobnie jak ma to miejsce w autyzmie, powoduje, że chcemy ją wyregulować, by móc leczyć nasze dzieci.