Cholina, DHA czyli :Nie tylko CO?, ważne też w jakiej postaci…

Październik 23, 2012 by
Kategoria: Suplementy, leki i ich kontrola

Paweł jest chemikiem i ojcem dziecka z trisomią. Pracuje nad tematem tłuszczy i zna się na tym. Biorąc nasze problemy z tłuszczami poprosiłem Pawła o wykład na ten temat ze szczególnym uwzględnieniem DHA i choliny. Dziękuję Pawle :)

Nie tylko CO?, ważne też w jakiej postaci…

Na początek uszkodzenia błony komórkowej


Dzieci z ZD wykazują wiele zaburzeń w procesach biochemicznych… Jednym ze skutków tych zaburzeń są zaburzenia transportu przez błony komórkowe, co prowadzi między innymi do wewnątrzkomórkowego niedoboru m.in. witamin, czy nieprawidłowego działania mitochondriów. Ponadto za jedną z bezpośrednich przyczyn powstawania zmian degeneracyjnych w mózgowiu, a także w innych narządach osób z ZD uważa się nadmierne uszkodzenie błon biologicznych przez peroksydację lipidów błonowych co prowadzi do uszkodzenia komórek, tkanek itd.:(….

W niniejszym artykule chciałbym przedstawić fosfolipidy, jako związki które pełnią niezwykle ważną funkcję w naszym organizmie. Postaram się krótko wyjaśnić co sprawia, że są tak wyjątkowymi cząsteczkami i jakie istnieją potencjalne możliwości ich wykorzystania.

Lipidy, a zwłaszcza fosfolipidy są jednym z dwóch podstawowych składników błon biologicznych (oprócz białek) błony biologiczne natomiast są strukturami charakterystycznymi dla wszystkich komórek, zarówno prokariotów, jak i eukariontów. Każda komórka otoczona jest bowiem błoną komórkową, która oddziela ją od sąsiednich komórek i organelli komórkowych. Błona biologiczna kontroluje także całą komunikację pomiędzy wnętrzem i środowiskiem zewnętrznym komórki. Ta komunikacja przyjmuje formę transportu jonów i cząsteczek, do komórki i na zewnątrz komórki, jak również stanowi kluczową formę przepływu informacji dokonującego się poprzez indukowane zmiany konformacyjne składników poszczególnych błon. Ponadto, błony stanowią miejsce lokalizacji wielu enzymów kontrolujących reakcje „transbłonowe" i są miejscem koncentracji wielu enzymów katalizujących następujące po sobie etapy konkretnego procesu ułatwiając w ten sposób ich interakcję. Większość podstawowych procesów biochemicznych w jakimś punkcie przebiega z udziałem błon komórkowych (biosynteza białka, wydzielanie białek, reakcje bioenergetyczne oraz odpowiedź hormonalna)[1].

Błony komórkowe mają strukturę mozaikową; ich model zaproponowany został w 1972 roku przez Singera i Nicolsona. Zgodnie z tym modelem błonę komórkową stanowi płynna „nieciągła” dwumolekularna warstwa fosfolipidowa z białkami integralnymi i powierzchniowymi (Rysunek 1).

 

image

Rysunek 1. Schemat budowy błony biologicznej (http://www.drjohntafel.com/?page_id=617).

Każda cząsteczka fosfolipidu składa się z glicerolu i grupy fosforanowej połączonej najczęściej z jakimś alkoholem. Część kwasu fosforowego z alkoholem bądź aminą (rodzaj związku chemicznego) stanowi „głowę” (Rysunek 2). Jest to fragment hydrofilowy, polarny, rozpuszczalny w wodzie, „dążący” do wody. Wpływa na to ma zarówno kwas fosforowy, jak i związek aktywny, głównie są to: cholina – fosfatydylocholina (lecytyna), etanoloamina (fosfatydyloetanoloamina), czy seryna (fosfatydyloseryna). Drugą część stanowi fragment niepolarny, hydrofobowy, nierozpuszczalny w wodzie, „uciekający” od wody. Tworzą go dwa kwasy tłuszczowe połączone wiązaniami z glicerolem, tzw. „ogon”. Cząsteczki tłuszczów układają się jedna obok drugiej tworząc formę „dywanu”, przy czym błona komórkowa składa się z dwóch takich warstw skierowanych do siebie – „ogonami”. Tę właściwość posiadania fragmentu polarnego i niepolarnego w jednej cząsteczce określa się mianem amfifilowości. Dlatego też lipidy mogą się układać w kilka form (np.: liposomy, dwuwarstwa, micele – normalne lub odwrócone), które mogą swobodnie przechodzić jedna w drugą (http://ebiolog.pl/a-7-3.html).

image

Rysunek 2. Schemat budowy fosfolipidy: budowa chemiczna lecytyny- model kulkowy – schemat cząsteczki amfifilowej (http://ebiolog.pl/a-7-3.html).

W błonie komórkowej fosfolipidy posiadają zdolność przemieszczania się w obrębie warstwy oraz wymieniają się między warstwami (jest to fragment bardzo ważny, gdyż tę właściwość chcielibyśmy wykorzystać by skutecznie wprowadzać leki – wspomina o tym jeden z Twoich artykułów o postaci niektórych suplementów, które dzieci z ZD zażywają). Białka integralne wykonują natomiast ruchy wokół własnej osi oraz wysuwają się i zagłębiają w warstwach fosfolipidowych. Dwumolekularna warstwa lipidowa stanowi zatem barierę przepuszczalności (głównie dla substancji hydrofilnych) i białek (ponownie zaznaczę, że fosfolipidy są cząsteczkami zawierającymi część hydrofilową, zatem należą do tej grupy związków, które posiadają uproszczony sposób przenikają błony, będąc ich naturalnym składnikiem). Na marginesie: tak naprawdę tylko mała część lipidów oddziałuje swoiście z białkami, co powoduje, że białka mogą swobodnie dyfundować w płaszczyźnie bocznej (lateralnej) błony. Dyfuzja boczna ograniczana jest bowiem poprzez tzw. szkielet błonowy, strukturę utworzoną przez białka peryferyjne oddziałujące z białkami integralnymi [2-3].

Od ogółu do szczegółu…

Struktura fosfolipidów cd.: podstawową grupę lipidów stanowią kwasy tłuszczowe i ich estry, bardziej złożonym „produktem” są estry glicerolu i kwasów tłuszczowych; ogólnie są to tzw. tłuszcze (mono-, di- i triacyloglicerole), (Rysunek 3), dalej woski, sterole i fosfolipidy. Najpopularniejszą grupą wydają się być tłuszcze, których główną funkcją jest magazynowanie energii (materiał odżywczy). Tłuszcze stanowią również materiał budulcowy, chronią narządy wewnętrzne, stanowią warstwę termoizolacyjną, chronią przed czynnikami termicznymi i chemicznymi (np. woski).

image

Rysunek 3. Schemat budowy triacyloglicerolu: budowa chemiczna – model kulkowy. (http://amit1b.wordpress.com/the-molecules-of-life/)

Jak wspomniałem wcześniej bardziej zaawansowanymi cząsteczkami są fosfolipidy, które w swojej strukturze zawierają m.in. klasyczne kwasy tłuszczowe. Rozkład zestryfikowanych kwasów tłuszczowych, czyli profil/udział kwasów w strukturze fosfolipidów, odgrywa niesłychanie istotną rolę w błonach biologicznych, nadając im odpowiednie właściwości fizykochemiczne, co też przekłada się na ich działanie biologiczne. Klasycznie w pozycji sn-1 (formalne oznaczenie miejsca przyłączenia kwasów tłuszczowych do glicerolu) znajdują się kwasy tłuszczowe nasycone, a w pozycji sn-2 nienasycone. Projektowanie fosfolipidów, zarówno chemiczne, jak i poprzez dietę w kontekście ludzkiego życia, niesie ze sobą poważne konsekwencje. Fosfolipidy bogate tylko w kwasy tłuszczowe nasycone dają. tzw. „twarde fosfolipidy”. Budowa błony z takich fosfolipidów okazuje się zbyt sztywna, przez co nie jest w stanie prawidłowo kierować substancje do i z komórki. Podobnie fosfolipidy bogate w kwasy tłuszczowe trans (jest to konfiguracja przestrzenna izomerów nienaturalnych, czyli po prostu wygięcie kwasu w przestrzeni) otrzymywane przez utwardzenie (uwodornienie) tłuszczów ciekłych (oleje rośline), w tłuszcze stałe, jadalne (margaryny, mydła) skutkuje to powstawaniem błony cieńszych, znacznie mniej płynnych i nieelastycznych. Natomiast obecność w strukturach fosfolipidów tylko kwasów nienasyconych destabilizuje błony. W życiu codziennym najłatwiej zauważyć te różnice na tłuszczach i olejach roślinnych: margaryna – stały produkt zawierający przeważającą ilość nasyconych kwasów tłuszczowych, natomiast tłuszcze roślinne (oleje) – nienasycone kwasy tłuszczowe; jakie są różnice między tymi produktami… każdy niech poduma, na pewno coś tam dostrzeżeJ. Na korzyść nienasyconych kwasy tłuszczowych przemawiają jednak dodatkowe ich funkcje. Nienasycone kwasy tłuszczowe regulują wiele procesów fizjologicznych: transport i metabolizm innych tłuszczów, cholesterolu, wpływają na krzepliwość krwi, odpowiedzi immunologiczne, budowę naskórka i wiele innych (indywidualnie DHA, AHA, EPA, kwas arachidonowy). Więcej o tym w innym temacie – jeśli będzie zainteresowanie. Idąc dalej w części hydrofilowej fosfolipidów mogą wystąpić różne alkohole. Najpopularniejszym jest cholina (fosfolipidy – lecytyna), która uczestniczy niemal we wszystkich przemianach energetycznych organizmu i stanowi podstawowy materiał budulcowy neuronów (jej funkcje to m.in.: (http://www.witaminy.org.pl/cholina-%E2%80%93-witamina-b4/, ps. prawidłowo nie jest to jednak witamina). Jej pochodna- ester kwasu octowego i choliny – acetylocholina, stanowi bardzo ważny neuroprzekaźnik.
Teraz kilka wyrazistych przykładów „z życia” dotyczących fosfolipidów – na świecie istnieją dwa główne źródła fosfolipidów:

  • soja – lecytyna sojowa (największe i najtańsze na świecie źródło lecytyny); w tym wypadku opieram się na opinii przyjaciółki, która spędziła trochę czasu w Japonii. Wróciła z wnioskiem, że jedzenie jest tam paskudne… Japończycy jednak należą do osób o bardzo dobrej kondycji zdrowotnej, nawet w podeszłym wieku. Zauważyła przy tym, że jednym z ich podstawowych składników menu każdej potrawy jest soja, którą spożywają w olbrzymiej ilości,
  • jajo (czy to kurze, czy gęsie, czy innego zwierzęcia) drugie na świecie najlepsze źródło dla lecytyny, z jaja powstaje życie, musi zatem zawierać komplet niezbędnych związków do narodzin życia, jednym z nich są fosfolipidy. Każdy z nas pewnie słyszał o jajkach, zdrowe, pełna dawka wszystkich niezbędnych czynników do życia; z drugiej strony poziomy HDL, LDL (czyli zdrowy, bądź nie cholesterol) itd., jak zwykle prawda leży gdzieś po środku i zwykle chodzi o dawkę. Tego tematu tutaj bym nie poruszałJ

Proleki

… to wszystko sprawia, że fosfolipidy znajdują się w centrum zainteresowań badaczy na całym świecie. Współczesna nauka nie opiera się bowiem na opracowaniu/wyizolowaniu samej substancji aktywnej farmakologicznie, trzeba ją przygotować w takiej formie, aby była łatwa i skuteczna w stosowaniu, stąd tzw. proleki. Ogólną koncepcję charakteryzuje Rysunek 4: kompleks będący połączeniem związku aktywnego i w tym wypadku fosfolipidu (w miejsce choliny, czy kwasu tłuszczowego) sprawia, że dany związek łatwiej przenika przez błonę komórkową – dostaje się do miejsca zakażenia (docelowej strefy działania), tam następuje aktywacja związku aktywnego (najczęściej przez hydrolizę), związek przyłącza się do receptora i aktywuje się efektywne działanie.
Generalnie proleki mają sprawić by chory nie musiał zażywać lekarstwa trzy razy dziennie a raz, by lekarstwo docierało do chorego organu, a nie rozchodziło się w całym organizmie lub dozowało się wewnątrz organizmu, poprzez uwalnianie kolejnych dawek. Dlatego też bardzo często nowe leki podaje się związane bądź tylko w otoczce fosfolipidowej (np. stopniowe uwalnianie z liposomów). Fosfolipidy ze względu na swój amfifilowy charakter i zdolność przenikania błon stały się doskonałą matrycą do umiejętnego wprowadzania do organizmu substancji aktywnych farmakologicznie [4].

Podsumowanie na przykładzie DHA[5]

W ZD od najmłodszych lat podajemy naszym dzieciom preparaty bogate w DHA. Chodzi o to by wzbogacić fosfolipidy neuronów, zwłaszcza kory mózgowej, w wielonienasycony kwas dokozaheksaenowy (DHA, C22: 6n-3). Odpowiednia ilość DHA w fosfolipidach błonowych determinuje bowiem wiele czynności komórek nerwowych i tym można tłumaczyć wyraźną ochronę DHA w mózgu podczas deficytu kwasu a-linolowego w pożywieniu. Fosfolipidy z DHA w miejscu kwasów tłuszczowych są w błonach mobilne, a błony plazmatyczne zbudowane z takich fosfolipidów są cieńsze, bardziej przepuszczalne dla jonów i małych cząsteczek oraz mają luźniejszą strukturę. Te wszystkie cechy błon zwiększają ich „dynamikę” w porównaniu z błonami zbudowanymi z innych fosfolipidów. Ponadto tworzą środowisko dla skondensowanych w błonach neuronalnych białek receptorowych, kanałowych i peryferyjnych. Badania naukowe wskazują, że duża zawartość DHA w fosfolipidach błonowych wpływa na czynność, przeżywalność i plastyczność neuronów, a jego niedobór lub upośledzony metabolizm jest na pewno jednym z czynników sprawczych obniżenia zdolności poznawczych, powstawania chorób psychicznych lub neurodegeneracyjnych. Biorąc pod uwagę przestrzenną strukturę DHA jest bardzo prawdopodobne, że błony o dużej zawartości DHA są mniej upakowane, niż te zawierające fosfolipidy z kwasami nasyconymi lub jednonienasyconymi, co z kolei może pociągać za sobą wiele zmian właściwości błon [6].

Pytania i rozterki..

Co wydaje się ciekawe… na ile faktycznie podawane DHA w olejach jest efektywne. Prowadzone są badania nad szybkością transestryfikacji wielonienasyconych kwasów tłuszczowych z ich prostych estrów i triacylogliceroli do struktur fosfolipidowych.

W organizmie osób z ZD, bardzo ważna jest od-, -budowa błon biologicznych. Prawidłowe ich funkcjonowanie wiąże się też z odpowiednimi kwasami tłuszczowymi, które z reguły u osób zdrowych dostarczane są wraz z dietą. U osób z ZD powinniśmy je suplementować: nie wykluczałbym tutaj jednak typowych olejów, jak: rzepakowy, lniany, słonecznikowy. Co prawda oleje rybne najlepiej działają na – generalnie „mózgowie” ale chodzi o wszystkie błony biologiczne, każdą jedną komórkę w organizmie ludzkim, organ, tkankę, skórę itd.. By zachować prawidłowe ich funkcjonowanie muszą mieć odpowiedni profil kwasów tłuszczowych.

Który związek jest efektywniejszy w działaniu? Postać leku…??? (temat powracający: http://www.zespoldowna.info/liposomy-technologie-liposomowe-stosowane-przy-proteinach-kurkumie-glutathionie.html) Czy wybrana forma jest formą aktywną, czy substancja aktywna trafia w miejsce przeznaczenia…, z jaką skutecznością, w jakiej ilości? Pytanie bez odpowiedzi…. Wniosek – trzeba szukać, czytać i w miarę możliwości próbować.

źródło do podsumowania [5]: http://www.google.pl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&ved=0CB8QFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.phmd.pl%2Ffulltxt.php%3FICID%3D945763&ei=2HJrUI6xAoTLsga3wIDADA&usg=AFQjCNF-FO4_oEMWqQDyp2GlSVzWR68NPQ&sig2=ErnUN5t6LfrFBACgbasWPA

1. Divecha, N. and R.F. Irvine, Phospholipid signaling. Cell, 1995. 80(2): p. 269-278.

2. D’Arrigo, P. and S. Servi, Using phospholipases for phospholipid modification. przeglądówka Elsevier Science, 1997.

3. Eibl, H., Phospholipids as Functional Constituents of Biomembranes. Angewandte Chemie International Edition in English, 1984. 23(4): p. 257-271.

4. Lambert, D.M., Rationale and applications of lipids as prodrug carriers. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2000. 11(Supplement 2): p. S15-S27.

5. Walczewska, A., et al., Rola kwasu dokozaheksaenowego w czynności komórek nerwowych. Postepy Higieny Medycyny Dowiadczalnej, 2011. 65: p. 314-327.

6. Seiz L., K.M.L., Structural properties of a highly polyunsaturated lipid bilayer from molecular dynamics simulations. Biophys. J., 2001. 81: p. 204-216.

Komentarze

Liczba komentarzy: 4 do “Cholina, DHA czyli :Nie tylko CO?, ważne też w jakiej postaci…”
  1. Pawe M pisze:

    Cóż, sam sobie skomentuję, tym razem postaram się krócej i przystępniej:
    Fosfolipidy w znaczeniu proleków to takie taksówki, które podwożą lekarza do odpowiedniego szpitalu, gdzie czeka już na niego pacjent do operacji. Wyobraźmy sobie, że przyjeżdża 10 lekarzy na dworzec GŁ PKP we Wrocławiu (wszyscy o tym samym fachu, mogących uleczyć pacjenta w szpitalu we Wrocławiu np. na ul. Kasprowicza) – nie znają miasta, mają 0,5h na dotarcie do celu. Część z nich idzie pieszo, część jedzie na chybił trafił komunikacją miejską. Po 0,5h udaje się dotrzeć jednemu. W przypadku fosfolipidów wystarczy posłać po jednego lekarza a gdy trafi na nasz Dworzec Główny we Wrocławiu to taksówka czekająca na niego wiezie go prosto do szpitala, wskazując od razu ostry dyżur gdzie czeka pacjent. Generalnie proleki pozwalają trafić prosto do celu (lekarze nie szlajają się po mieście), ograniczają ilości przyjmowanych leków (zamiast 10 tylko 1), przenikanie, stopniowe uwalnianie – tutaj już mi gorzej znaleźć przykłady z życia
    Drugi aspekt to budowa błon: każda komórka naszego organizmu , podkreślam każda, zawiera jądro komórkowe, i inne funkcyjne organelle, które otoczone są przez specyficzną błonę – dwuwarstwę fosfolipidową. To jest ich bariera. Określony udział kwasów tłuszczowych w ich strukturze decyduje o ich właściwościach. Gdyby była za miękka to rozpadły by się i straciły funkcje, uległy by degradacji. Jeśli byłyby za twarde to nie byłyby skłonne do współpracy, byłyby odcięte od reszty, zatem nie potrzebne dla reszty – takie elementy uznajmy, że również nie spełniałby swojej funkcji. Tworzyłyby bloki komunikacji. Przyszło mi do głowy takie porównanie: Wchodzimy do sklepu zoologicznego i kupujemy rybkę. Ekspedient pakuje nam ją w woreczek z wodą. Na dworze jest zimno więc pakujemy ją do kieszeni płaszcza – woreczek wiadomo jaki jest, wytrzymuje napór wody ale poddaje się i dopasowuje do kieszeni płaszcza. Za miękki: woreczek jest jak kisiel, rozlewa się i cała zawartość wylewa się – rybka ginie. Za twardy: tutaj już gorzej ale jest to jakby sztywny kartonik, nie da się go ścisnąć, do kieszeni się nie mieści więc nie da się go schować – koniec końców zimno powoduje, że rybka umiera z zimna. Brutalne porównania ale może komuś to w ten sposób coś rozświetli. Pamiętajmy, że niszczenie błon (które są składnikiem każdej komórki ludzkiego organizmu) to doszczętne niszczenie całego organizmu.
    Ps. by nie doprowadzić albo przynajmniej ograniczać niszczenie błon komórkowych należy zażywać jak najwięcej przeciwutleniaczy (antyoksydanty), które są głównym wrogiem dla nienasyconych kwasów tłuszczowych, ale na szczęście to już robimy Do budowy nowych fosfolipidów musimy dostarczać nienasyconych kwasów tłuszczowych, sam olej rybny z DHA i EPA jest ok ale ma inne przeznaczenie – tych kwasów nienasyconych powinniśmy dostarczać jednak znacznie więcej np. z olejów roślinnych (jakie są najlepsze? – na razie próbuję się tego dowiedzieć)
    Pozdrawiam

  2. Przemek pisze:

    cyt. “U osób z ZD powinniśmy je suplementować: nie wykluczałbym tutaj jednak typowych olejów, jak: rzepakowy, lniany, słonecznikowy.”. Co do oleju słonecznikowego to dominuje tam Omega6 przy śladowych ilościach Omega3 co wg badań może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia stanów zapalnych oraz niektórych nowotworów. Czy aby na pewno powinien być wymieniony?

  3. Jarek pisze:

    Przemku, ja się na tym nie znam, tak jak Paweł…ale poproszę go o komentarz.

Wyraź swoją opinię

Powiedz nam co myślisz...