CRISPR/Cas9 plus XIST to będzie przełom w leczeniu trisomii 21 chromosomu

Leczenie trisomii 21 to leczenie przyczyny. Leczenie chorób składających się na zespół Downa to leczenie objawów. O tym piszę obecnie w ciągu artykułów o moich doświadczeniach z ostatnich 30 lat. Mam przy tym dużo szczęścia. Na to, że moja logika jest słuszna mają chociażby wpływ takie doniesienia jak to, mówiące że połączenie metody CRISPR/Case9 z metodą XIST może dać sposób na leczenie trisomii 21 chromosomu. No to zaczynamy :)

To był rok 2020, kiedy dowiedzieliśmy się o XIST. Takie były wnioski z tego badania:

1.Uzyskano potwierdzenie, że XIST może w pełni skorygować trisomię 21 chromosomu w komórkach nerwowych

2.Plastyczność komórek nerwowych jest taka, że ten proces może zostać przeprowadzony.

3.Uaktywnienie XIST wpływa na komórki macierzyste.

https://www.zespoldowna.info/gen-xist-w-dzialaniu-wycisza-efekt-trisomii-21.html

Od ubiegłego roku patrzymy na CRISPR/Case9, która to ma realizować…

“…Ważne przesłanie: metoda CRISPR/Cas9 (określana jako  “allele-specific” AS) jest metodą leczenia zaburzeń/zmian znajdujących się na chromosomie, a nie techniką zmiany ludzi! Co oznacza, że jest o leczeniu nienormalności, niestabilności, zmienności tak jak to ma miejsce chociażby w chorobach onkologicznych czy chorobie Alzheimera”

https://www.zespoldowna.info/crispr-leczenie-wad-genetycznych-bedzie-mozliwe.html

https://www.zespoldowna.info/zostalo-6-dni-do-konca-roku-co-mnie-zaskoczylo-czyli-crispr.html

Pamiętam reakcję Richarda na te publikacje: “Jarek najlepiej by było, gdyby połączyć CRISPR’a z XIST’em, to by było najlepsze.” Richard widział ograniczenia obu metod, ale widział ich możliwości. Dzisiaj ogłoszono, że to jest możliwe, by je połączyć.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41973928/

Co to oznacza? Zacznijmy od tego co niemal wszystkie doniesienia omawiają na wstępie:

“Neurolodzy z Beth Israel Deaconess Medical Center i Harvard Medical School opracowali nową metodę naprawy błędu genetycznego odpowiedzialnego za zespół Downa, czyli trzecią kopię 21 chromosomu. Wykorzystując zmodyfikowaną wersję techniki edycji genów CRISPR/Cas9, udało im się wyciszyć tę dodatkową kopię w znacznej liczbie komórek w laboratorium. Choć na razie to tylko dowód słuszności koncepcji, naukowcy mają nadzieję, że ich praca doprowadzi ostatecznie do powstania pierwszego skutecznego leczenia tego zaburzenia genetycznego.”

https://gizmodo.com/scientists-discover-potential-path-to-treating-down-syndrome-2000745726

Jak to zrozumieć? Tak, przygotowano koncepcję leczenie trisomii 21 chromosomu. Jest to etap potwierdzenia słuszności logicznego myślenia, poszukiwania uzasadnień, potwierdzeń że to działa. “… najskuteczniejsze leczenie zespołu Downa prawdopodobnie polegałoby na całkowitym wyłączeniu tej dodatkowej kopii. Okazuje się, że istnieją już sposoby, dzięki którym nasze ciała mogą to robić naturalnie…W normalnym rozwoju jeden z żeńskich chromosomów X ulega wyciszeniu w procesie zwanym inaktywacją chromosomu X. Proces ten jest kontrolowany przez specyficzny transkrypt nieaktywnego chromosomu X (XIST), długi niekodujący RNA… Niektóre badania wykazały, że można wprowadzić XIST do komórek osób z zespołem Downa, aby wyciszyć trzecią kopię chromosomu 21.”

To jest ten koncept jaki postanowili wdrożyć naukowcy składając w całość o czym wiemy, czego nauczyliśmy się od 2013 roku do dzisiaj. Ważność tego podejścia jest tak duża, że pozwolę sobie zacytować ten fragment doniesienia w całości:

“Z różnych powodów wcześniejsze technologie edycji genów były w stanie zintegrować XIST tylko w niewielkim odsetku komórek. Chociaż CRISPR stał się obecnie powszechnie stosowaną metodą cięcia DNA, zazwyczaj nie sprawdza się zbyt dobrze we wprowadzaniu nowego materiału genetycznego. Naukowcy twierdzą jednak, że opracowali zmodyfikowaną wersję CRISPR/Cas9, która może obejść niektóre z tych wyzwań, co z kolei znacznie zwiększa wskaźnik powodzenia integracji XIST. W kilku eksperymentach zespół odkrył, że udało mu się zintegrować XIST w około 20% z 40% linii komórkowych z trisomią 21. Odkryli również, że ich metoda niezawodnie wpływała tylko na jedną kopię 21 chromosomu (co jest ważne dla ograniczenia skutków ubocznych) i że ta ulepszona integracja mogła częściowo wyciszyć ekspresję dodatkowego chromosomu w komórkach.”

Co to oznacza? Naukowcy twierdzą, że są w stanie na tyle ograniczyć ilość dodatkowego 21 chromosomu, że osoby z pełną trisomią 21 mogą w bezpieczny sposób w całym ciele, mieć ograniczoną liczbę dodatkowego 21 chromosomu. Powoduje to, że uzyskamy mozaikę, mówiąc najbardziej prosto jak to możliwe. I tutaj znów cytat:

“Nawet częściowe wyciszenie dodatkowego 21 chromosomu u danej osoby może wystarczyć, aby złagodzić najgorsze skutki zespołu Downa.”

Oczywiście musimy czekać na kolejne badania, na kolejne eksperymenty. Może to zająć lata, ale kto by się spodziewał, że po roku badań nad CRISPR i trisomią 21 nastąpi tak szybki przełom, kolejny i będziemy mówili o zupełnie innej terapii genetycznej, niż to co wydawało nam się kompletnym przełomem. Musimy czekać.