Zaburzenia mitochondriów w zespole Downa cz.7 fosforylacja oksydacyjna, synteza ATP, beta oksydacja

Grudzień 5, 2019 by
Kategoria: Metabolizm

Fosforylacja oksydacyjna (OXPHOS) to szlak metaboliczny podczas którego energia jaka jest uwalniana z utlenianych nukleotydów przekształcana jest w energię ATP. O ile z poprzednimi szlakami w ZD były odchylenia, ale działały, tak na tym etapie cały metabolizm jest zakłócony na każdym etapie tytułem zespołu Downa. Stąd braki energii ATP u naszych dzieci z ZD.

Zaczynamy od tego diagramu, który jest rozwinięciem wcześniejszych koncepcji przygotowywanych przez mamę chłopaka z ZD, Rosę Annę Vacca. Wskazuje on na zmiany w budowie mitochondriów o czym już pisałem. Analizuje stres oksydacyjny o czym wspominałem już wielokrotnie, ale wskazuje na braki w metabolizmie energii ATP, właśnie na poziomie fosforylacji oksydacyjnej.

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

image

Cały kompleks fosforylacji oksydacyjnej składa się z 5 kompleksów, które tworzą jeden mechanizm. Nie będzie on funkcjonował, gdy jeden z nich będzie dysfunkcyjny!!! To jest bardzo ważne. By zrozumieć cały proces, który jest krytyczny warto popatrzeć na poniższe diagramy. Pierwszy pokazuje precyzyjnie gdzie poszczególne kompleksy mają miejsce.

image

https://www.researchgate.net/figure/Complexes-of-oxidative-phosphorylation-and-sites-of-ROS-formation_fig3_330848984

Jak widać krytyczna jest membrana/błona wewnętrzna. By dobrze funkcjonowała potrzebujemy fosfatydylocholiny, DHA rybiego i uzupełniająco przyda się olej z kryla.

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-5-jak-stabilizowac-membrany-mitochondriow-w-zespole-downa.html

Na drugim wykresie widzimy jakie substancje są kluczowe dla każdego z kompleksu.

https://themedicalbiochemistrypage.org/oxidative-phosphorylation.php

image

To skupimy się na tym w tym momencie. Mamy zakończony cykl Krebsa i mamy beta oksydację kwasów tłuszczowych (o tym później). Dzięki nim uzyskujemy wodór H, który łączy się z jego nośnikami NAD+ i FAD. Odpowiednio jest to utleniony dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (pochodna witaminy B3) oraz dinuklotyd flawinoadeninowy (pochodna witaminy B2). Obie te substancje są kofaktorami, które pobierając wodór zmieniają się w odpowiednio: NADH2 i FADH2.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Dinukleotyd_nikotynoamidoadeninowy

https://pl.wikipedia.org/wiki/Dinukleotyd_flawinoadeninowy

Protony H+ zostają oddzielone przez kompleksy enzymatyczne i trafiają do przestrzeni międzybłonowej. W tym samym czasie uwolnione elektrony są przenoszone przez koenzym Q10 oraz cytochrom C wykorzystujący żelazo w postaci hemu.

http://www.zespoldowna.info/ubiquinol-w-zespole-downa.html

http://www.zespoldowna.info/badania-kliniczne-nad-ubiquinolem.html

http://www.zespoldowna.info/ubiquinolsuplementy-najprosciej-jak-mozna.html

Ten proces daje energię, która ostatecznie kształtowana jest w postaci molekuł ATP pełniących formę magazynów energii. Trwa ona w zależności od ilości wapnia. Depolaryzacja zależna od tlenu i glukozy reguluje ilość wapnia, a jego ilość reguluje sygnalizację.

Transport elektronów krytyczny dla tego procesu nie ma szans bez sprawnie działającej błony/membrany wewnętrznej zbudowanej z tłuszczy. Krytyczne to fosfatydylocholina, kwasy nienasycone takie jak DHA. Synteza ATP w ostatnim kompleksie nie jest możliwa, gdy nie ma nienaruszonych tłuszczy a tutaj dużą rolę odgrywają wolne rodniki.

Tak ogólnie przebiega cały proces w teorii. Popatrzmy na poszczególne kompleksy i jak to w ZD jest.

W pozostałej części będę korzystał z poniższych artykułów, polecam zatem ich lekturę.

https://www.nature.com/articles/s41598-018-20834-y#MOESM3

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

https://europepmc.org/articles/PMC6776514/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30251690/

https://www.hindawi.com/journals/cggr/2012/383170/

Zaczynam od tego ostatniego najnowszego. Jego tytuł jest jednoznaczny:

Nadprodukcja siarkowodoru tytułem nadekspresji genu CBS, hamuje aktywność mitochondrialnego kompleksu IV, odpowiedzialnego za przeniesienie 2 elektronów na cząsteczkę tlenu,  i całą fosforylację oksydacyjną w zespole Downa. Ważna jest konkluzja tego dokumentu:

CBS-derived H2S is responsible for the suppression of mitochondrial function in DS cells. When H2S overproduction is corrected, the tonic suppression of Complex IV is lifted, and mitochondrial electron transport is restored. CBS inhibition offers a potential approach for the pharmacological correction of DS-associated mitochondrial dysfunction.

czyli

Pochodzący z CBS H2S jest odpowiedzialny za supresję funkcji mitochondriów w komórkach DS. Po skorygowaniu nadprodukcji H2S tłumione jest toniczne tłumienie kompleksu IV i przywracany jest mitochondrialny transport elektronów. Hamowanie CBS stanowi potencjalne podejście do farmakologicznej korekty dysfunkcji mitochondriów związanych z DS.

https://www.pnas.org/content/116/38/18769

https://pl.wikipedia.org/wiki/Fosforylacja_oksydacyjna

Prościej:

ilość siarkowodoru przerywa/inhibituje ten proces i dotyczy to każdej sytuacji, gdy siarkowodoru jest za dużo.

Oznacza to też, że cały proces produkcji energii na tym szlaku nie jest w stanie być spełniony. By stabilizować ten proces musi być podany apigenin, także w przypadku autystów, którzy nie mają ZD, a mają polimorfizmy genu CBS przyspieszające produkcję H2S.

http://www.zespoldowna.info/siarkowodor-jego-nadmiar-i-naturalny-inhibitor-apigenin.html

Są wątpliwości co do tej sytuacji gdyż wskazuje się na rolę genów CSE, 3-MST, CDO oraz SQR w tym procesie. Ja jednak przyjmuję tezę, że taka sytuacja ma miejsce, gdy nie ma precyzyjnych badań negujących tą hipotezę.

https://www.hindawi.com/journals/bmri/2018/3205125/

https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-016-2406-8

image

Kolejnym elementem tej układanki jest wpływ wszystkich genów na poszczególne kompleksy a które opisywałem tutaj:

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-4-wyjasnienia-genow-zd.html

W połączeniu ze stresem oksydacyjnym powodują, że żaden z kompleksów ani beta oksydacja nie działa właściwie. Czytając raporty na ten temat począwszy od 2000 roku mamy wciąż powtarzaną informację o spadku poziomu ilościowego składników/protein biorących od kompleksu I a na V kończąc. W kompleksie I krytycznym elementem jest redukcja poziomu dehydrogenazy NADH. Jest on odpowiedzialny za uruchomienie łańcucha oddechowego polegającego na utlenianiu NADH i redukcji ubichinonu obecnego w błonie.

https://pl.wikipedia.org/wiki/Dehydrogenaza_NADH

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11400916/

image

Na tym etapie wesprzeć możemy nasze dzieci poprzez podanie ryboflawiny najlepiej w postaci FMN lub FAD oraz koenzymu Q10. Niezwykle ważne jest utrzymywanie odpowiedniego poziomu żelaza. Inną kwestią jest odpowiednie wsparcie dla procesu redukcji ubiquinolu (koenzymQ10) poprzez selen, cynk, rybozyd nikotynamidu.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684129/

image

Kompleks II jest już implikacją kompleksu I, jednakże jak wskazują badania kolejnym problemem jest dysfunkcja kompleksu III.

“W ZD aparat OXPHOS ma selektywny wpływ na poziomie molekularnym. Rzeczywiście, obniżenie poziomu w efekcie dysfunkcji genów kodujących podjednostki MRC (kompleksy I, III i V) i wzrost ilościowy, niektórych enzymów cyklu Krebsa (tj. akonitaza i połączone z NADP dehydrogenazy izocytrynianowej) zgłaszano w sercu płodów z ZD i w obszarach mózgu pacjentów z ZD [93,94]. Analiza funkcjonowania mitochondriów wykonywana przez naszą grupę wykazała, że fibroblasty
i komórki limfoblastoidalne od osób z ZD mają wielopoziomowe deficyty procesowe OXPHOS, w tym: mitochondrialny łańcuch oddechowy, kompleks I, syntaza ATP, translokator ADP / ATP, enzym AK, co prowadzi do deficytu energii w komórkach oraz do wzrostu wolnych rodników produkowanych w mitochondriów [89–91].”

http://www.avventuno.org/wp-content/uploads/2018/05/2017-Mitochondria-DS_Vacca.pdf

III kompleks to oksydoreduktaza ubichinonu przy udziale cytochromu c. Zablokowanie tego procesu daje w efekcie wolne rodniki szkodliwe dla mitochondriów, które w ZD są początkiem stresu oksydacyjnego tytułem potrojenia SOD1, APP.

Możemy pomóc tutaj wspierając organizm ubiquinolem.

Kompleks V związany jest z produkcją energii ATP. W badaniach tak stwierdzano ten fakt w ZD:

“Kompleks V został znacznie zmniejszony w korze czołowej pacjentów z ZD. Dochodzimy do wniosku, że obniżona ilość enzymów oddechowych mitochondrialnych może przyczynić się do upośledzenia metabolizmu energetycznego obserwowanego w ZD.”

https://link.springer.com/article/10.1007/PL00000661

Jest to oczywiście efekt genów o których pisałem tutaj:

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-4-wyjasnienia-genow-zd.html

Możemy wesprzeć ten proces podając ubiquinol.

Wydajność tego procesu (syntezy ATP) jest silnie zależna od szczelności membrany wewnętrznej mitochondriów.

http://www.zespoldowna.info/zaburzenia-mitochondriow-w-zespole-downa-cz-5-jak-stabilizowac-membrany-mitochondriow-w-zespole-downa.html

Kolejnym istotnym etapem związanym z produkcją energii ATP jest β-oksydacja.

“β-oksydacja jest procesem dostarczającym:

  • równoważników redukcyjnych (po cząsteczce FADH2 i NADH na każdy "obrót cyklu") służących w łańcuchu oddechowym wytworzeniu ATP,
  • acetylo-CoA do cyklu Krebsa służącemu wytworzeniu ATP,
  • w wątrobie substratów do syntezy ciał ketonowych, zwłaszcza w przypadku zaburzeń (cukrzyca) gospodarki cukrami (szczawiooctan, metabolit pośredni cyklu Krebsa, powstaje z jednego z intermediantów glikolizy”

https://pl.wikipedia.org/wiki/Beta-oksydacja

Korzystając z wiedzy szkolnej to proces ten musimy sobie wyobrazić jako stałe “odcinanie” cząsteczek dwuwęglowych w postaci acetylokoenzymu A od łańcucha węglowego tłuszczy. To one są najbardziej energetyczne (nie węglowodany). Trwale istniejący proces ich redukcji prowadzi do całkowitego ich zmetabolizowania. W ten sposób są krytyczne dla cyklu Krebsa, dla fosforylacji oksydacyjnej.

http://www.edunauka.pl/biochbetaoksy.php

https://www.awf.katowice.pl/sites/default/files/uploads/pracownicy/u708/tluszcze_metabolizm.pdf

Kluczowym jej elementem jak wspominałem jej są tłuszcze a kofaktorem karnityna. Dla jej prawidłowego funkcjonowania istotna jest metylacja, witamina C, lizyna, FAD, rybozyd nikotynamidu. Jednakże tak jak wspomniałem kluczowe są tutaj tłuszcze tak jak DHA.

Literatura do czytania poniżej:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4684129/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30251690/

https://www.hindawi.com/journals/cggr/2012/383170/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30028071/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31687097/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11130185

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18021919

http://www.zespoldowna.info/pioglitazon-kolejnym-ciekawym-rozwiazaniem-na-poprawe-funkcjonowania-mitochondriow-w-zespole-downa.html

No i zostaje nam na koniec stres oksydacyjny, ale to w ostatnim wpisie.

Komentarze

Liczba komentarzy: 2 do “Zaburzenia mitochondriów w zespole Downa cz.7 fosforylacja oksydacyjna, synteza ATP, beta oksydacja”
  1. Romcio pisze:

    Super.
    Jarku czy szczawiooctan w cyklu krebsa sie odnawia? Z tego co czytalem wynika, ze tak. Natomiast jest bardzo chętnie wykorzystywany w glukogenezie i z tego powodu moze go brakowac w cyklu krebsa, w przypadku zbyt malej podazy glukozy dla tkanek tj. Np. Erytrocytow.
    Jarku co myślisz o diecie, ktora dostarcza paliwo głównie z tluszczow, odpowiednia ilosc bialka np. 1g/kgmc i weglowodany w ilości małej np. Ok. 50g z warzyw.

  2. Can pisze:

    Nie umiem wypowiedzieć się.

Wyraź swoją opinię

Powiedz nam co myślisz...