Potencjalne biomarkery w zespole Downa według profesor Rima Obeid cz.3 fosfolipidy, metylacja i amyloid beta

Prezentacja profesor Rimy Obeidy jest świetnym uzupełnieniem do tego co do tej pory nauczyliśmy się od profesor Jill James. Obydwie Panie mówiły o tych samych cyklach z tym, ze profesor Jill James skupiła się na samej metylacji, roli kwasu foliowego i witaminy B 12, gdy profesor Rima Obeida skupiła się na drugiej stronie tego cyklu związanego z choliną

Betainy i cholina alternatywne donory grup metylowych.

Betaina odpowiada za ciśnienie komórkowe i osmotyczne. Cholina jest prekursorem dla substancji powodujących, że cholesterol jest łatwiej rozpuszczalny (soluble cholesterol).

Kluczową rolę w tym procesie, rozpuszczania cholesterolu, odgrywa fosfadylocholina, dla której prekursorem jest cholina, ta sama która jest “dostawcą” grup metylowych. Ta z kolei zamienia się w inny fosfolipid nazywany sfingomieliną.

Jeżeli ma się wysoki poziom cholesterolu, konieczne jest zwiększenie obecności fosfolipidów, by spowodować aby cholesterol był po prostu rozpuszczalny. Taki stan występuje w zespole Downa w sposób naturalny stąd u osób z tą wadą nie obserwuje się miażdżycy.

 

.

 

 

Efekt taki osoby bez zespołu Downa uzyskują jedynie w trakcie leczenia cholesterolu statynami. Z punktu widzenia trisomii 21, osoby z ZD powinny obniżać poziom cholesterolu, jednak nie tylko poprzez jego “zbijanie” ale przede wszystkim poprzez obniżenie jego przyjmowania.

Jak widać na tym wykresie, osoby z ZD mają istotnie większy poziom wszystkich fosfolipidów. Interpretuje się to, jako występowanie wyraźnego mechanizmu obronnego, utrzymującego cholesterol na poziomie rozpuszczalnym.

Podniesiony poziom fosfolipidów ma istotne znaczenie przy rozpatrywaniu problemów związanych z amyloidami beta.

Im wyższy jest poziom fosfolipidów, a tak jest, gdyż jest to mechanizm samoobrony, tym bardziej toksyczne są amyloidy beta. 

Powstawanie amyloidów beta jest powiązane z dwoma (?) ścieżkami.

W ZD zmierzono znacząco wyższy poziom plazmy amyloidów, choć nie poznano źródła jego pochodzenia.

Jak się okazuje, w wyniku obserwacji w ZD, poziom plazmy amyloidu beta jest związana z poziomem SAM czyli S-Adenozylometionina najpowszechniej występującego “dostawcy” grup metylowych.

Sama obecność SAM zwiększa poziom “czyszczenia” amyloidów! Aktywność SAH wpływa na aktywność alfa i gamma sekretazy, istotnych przy zaburzeniach związanych z amyloidami.

 

Podsumowując:

1.W związku z obecnością kilku genów na 21 chromosomie, związanych cyklami SAM i kwasu foliowego, występują zaburzenia w tych cyklach

2.Obserwuje się wyraźnie obniżoną metylację u dzieci z ZD

3.Jest to związane z wysoką aktywnością metylacji wykorzystującej cholinę

4.Metabolizm choliny w ZD wydaje się być inaczej regulowany, gdyż konieczne jest dostarczanie większej ilości fosfolipidów by utrzymać rozpuszczalność cholesterolu

5.Wysoki poziom amyloidów beta łączy się z SAM i SAH

6.Substancje dostarczające grup metylowych mają potencjalne znaczenie jako sposób na modyfikację ścieżki APP i toksyczności amyloidów beta.