Analizujemy metylację cz.10 od CBS przez DYRK 1 A do GIRK2 czyli praktyka metylacyjna

W poprzednim wpisie starałem się odnieść do teorii już istniejących w zakresie metylacji, które opisują teoretyczny model w zespole Downa. Pokazałem odmienność podejścia dr.Amy Yasko ow autyzmie do tego co prezentują dr. Jill James i dr.Rima Obeida w zespole Downa. Dziś czas na praktykę.

http://www.zespoldowna.info/analizujemy-metylacje-cz-9-cbssuox-nosbhmt-w-zespole-downa.html

Główni bohaterowie dzisiejszych rozważeń to oczywiście oprócz genu CBS, gen DYRK 1A, GIRK 2, neuroprzekaźnik GABA, receptor GABA oraz neuroprzekaźnik kwas glutaminowy. Jednak jak to w ZD bywa główni bohaterowie to mechanizmy transportujące, które gdy wydaje się nam że wszystko wiemy, wszystko zmieniają.

Popatrzmy na ten rysunek powielany w wielu podręcznikach akademickich. Został delikatnie zmodyfikowany przez dr.Yasko, która wstawiła alpha-ketoglutarate zamiast alpha-ketobutyrate i jak na razie nie znalazła krytyków tego ruchu.

Początek jest na dole, czyli z AKG (kwas alfa ketoglutarowy) produkowany jest kwas glutaminowy. Gdy osiąga on nadmierny poziom, wytwarza się z niego neurotransmiter GABA, który wyhamowuje i bilansuje nadmierną aktywność tego neuroprzekaźnika progresywnego. Kwas glutaminowy jest zatem prekursorem GABA.

W przypadku autyzmu włącza się w ten proces cząstka toksycznych metali uszkadzając GAD 1, enzym który “pilnuje” równowagi, konwertujący kwas glutaminowy do GABA. Gdy to następuje zauważalne są u dziecka charakterystyczne przyspieszenie, podniecenie łączone z agresją. Cechy typowe dla autyzmu. Ten nadmiar nie jest balansowany GABĄ.

Początek tego procesu tak naprawdę ma miejsce w genie CBS. Kwas alfa ketoglutarowy jest produktem aktywności tego genu, obok cysteiny. Im bardziej aktywny jest CBS tym więcej jest progresywnego i negatywnie wpływającego na dziecko kwasu glutaminowego. Tym głębsze zaburzenie nauki i większa ekscytacja, chorobliwa wręcz ma miejsce. Tak wygląda autyzm i teoria dr.Amy Yasko.

W zespole Downa jest niestety trochę inaczej, tutaj nie zgadzam się z doktor Amy Yasko, moim guru w metylacji.

Przejdźmy najpierw do artykułu pod redakcją dr.Jean Delabara eksperta w ZD.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2214426914000743

Pojawia się w tym raporcie kilkukrotnie zdanie:”…a positive correlation was found between cystathionine beta synthase activity and Dyrk1a protein expression” czyli została znaleziona pozytywna korelacja między aktywnością genu CBS a ekspresją genu DYRK 1 A.

Co ono oznacza? Aktywność genu CBS jest do 4 razy większa w ZD niż w teoretycznym modelu. Jednak ta aktywność jest ściśle związana z aktywnością genu DYRK 1 A. Oznacza to, że w metylacji, w ZD,  DYRK 1 A odgrywa kluczową rolę poprzez swój wpływ na pracę genu CBS.

I tutaj rozchodzimy się w sposób istotny z dr.Yasko. Dla niej dysfunkcja genu CBS wynika z jego możliwego polimorfizmu. W ZD w pierwszej kolejności mówimy JAK SILNIE ODDZIAŁYWUJE GEN DYRK 1 A NA GEN CBS!

Po drugie mamy oczywiście nadmiar kwasu ketoglutarowego. Z niego powinniśmy otrzymać nadmiar kwasu glutaminowego i w konsekwencji GABA, dzięki enzymowi GAD ( ten z kolei jest bardzo wrażliwy na szczepienie, w szczególności MMR).

I tutaj pojawiają się oczywiście typowe dla ZD niespodzianki. Zgodnie z poniższym raportem możemy założyć, że poziom kwasu glutaminowego, pomimo nadekspresji genu CBS i wpływowi na niego genu DYRK 1 A…jest niski tytułem uszkodzenia jego transporterów EAAT poprzez nadekspresję genów APP i SOD. Jest to typologia choroby Alzheimera oczywiście, ale i ZD.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/12759167/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/m/pubmed/21792905/

http://www.jneurosci.org/content/34/15/5099.full.pdf

Zatem nie mamy nadmiaru kwasu glutaminowego, a co za tym idzie GABA i teoria metylacji wg.dr. Amy Yasko nie jest kompatybilna z tym co jest w ZD w praktyce.

http://www.zespoldowna.info/ile-jest-neuroprzekaznika-gaba.html

Popatrzmy jeszcze na kolejne “wynalazki”, które zamieszają nam w głowach.

1.27 listopad 2014 pojawia się publikacja: Hippocampal glutamate-glutamine (Glx) in adults with Down syndrome

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4416419/

Mowa w nim, że: “Individuals with DS do not have clinically detectable differences in hippocampal glutamate-glutamine Glx concentration”

Co to oznacza? Na to wygląda, że tytułem czegoś w raz z wiekiem normalizuje się poziom kwasu glutaminowego w ZD. Być może jest to związane z patologią choroby Alzheimera, ale wygląda to tak jakby nierównowagi obserwowane u noworodków bilansowały się z upływem czasu.

2.Jeszcze większy problem do ogarnięcia. Mamy na 21 chromosomie gen KCNJ6 (GIRK 2), który wpływa na receptory GABA B i kanały potasowe.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20655490

Dzięki niemu dochodzi do kolejnych zmian na tej ścieżce, i to dramatycznych zmian! Pierwotnie sądzono, że wpływa on na silną inhibicję. Tak mówiły modele teoretyczne. Nagle po serii doświadczeń okazuje się, że to nie jest tak. To co miało nadmiernie hamować, jest elementem popychającym do działania, progresywnym

http://www.nature.com/nm/journal/v21/n4/full/nm.3827.html

W efekcie cały proces metylacyjny, kończy się czymś innym niż do tej pory sądziliśmy, że się kończy! Kolejne badania przeprowadzone przez dr.Alberta Costę potwierdziły powyższe odkrycie. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25849271

Zatem dotychczasowe prace firmy ROCHE mogą okazać się niestety “obok tematu”.

 

PODSUMOWANIE:

Proces metylacji w ZD jest zupełnie czymś innym niż w autyzmie czy u ludzi z polimorfizmami genów. Nikt nie bada “nakładki” polimorfizmów na to, co mamy tytułem triplikacji genów w ZD, ale jak widać chociażby z tego artykułu, procesy są istotnie pozmieniane tytułem “modyfikacji” działania transporterów poszczególnych substancji tytułem istnienia tej triplikacji. Wciąż pojawiają się te same “początki” problemów, geny: DYRK 1 A, APP, SOD 1, czy RCAN 1. Oznacza to, że w ZD musimy zaczynać od EGCG inhibitora DYRK 1 A, kurkumy wpływającej na APP, T3 regulującego poziom ekspresji APP, DHA i EPA wpływających na RCAN 1, by stabilizować pozostałe kwestie. Na dzień dzisiejszy wygląda, że innej ścieżki nie ma, a wszystko co próbujemy dopasować do znanych mechanizmów, tak jak tutaj w przypadku metylacji, okazuje się być czymś odmiennym.

 

LITERATURA:

http://www.holistichelp.net/blog/how-to-increase-gaba-and-balance-glutamate/

http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fncel.2014.00119/full

http://www.zespoldowna.info/receptor-gaba-a-hamuje-czy-pobudza-ciekawe-nowe-wnioski.html

http://www.zespoldowna.info/basmisanil-to-lek-ktory-wczesniej-nazywal-sie-rg-1662.html

A jak jest w autyzmie znajdziecie tutaj http://www.hindawi.com/journals/dm/2013/536521/

 

Uff to było trudne